Die Leipziger Universität wurde am 02. Dezember 1409 gegründet. Sie ist somit die zweitälteste Universität nach Heidelberg in Deutschland und war für einige Zeit sogar die größte deutsche Universität. Das eine Universität in der Messestadt eingerichtet wurde, ist den Streitigkeiten der Karls-Universität in Prag im Zusammenhang mit der Hussiten-Bewegung, als König Wenzel IV. die dortige böhmische Nation mit ihren Universitätsnationen bevorzugte. Und so zogen im Jahre 1409 rund 1000 deutsche Lehrkräfte und Studenten der Prager Karls-Universität zur damaligen Markgrafschaft Meißen, zur Messestadt Leipzig. Der Lehrbetrieb wurde mit der Artistenfakultät aufgenommen. Ihren Sitz hatten sie damals in der Petersstraße. Die Landesherren Friedrich der Streitbare und Wilhelm der Reiche übergaben der neuen Universität ein Jahresetat von 500 Gulden und zwei Kollegien. Das kleine und große Fürstenkolleg waren in zwei Gebäuden in der Ritterstraße beheimatet. Die etwa 1000 Angehörigen der Universität gehörten zu vier Nationen: der meißnischen, sächsischen, bayrischen und polnischen Herkunft. Im Jahre 1543 übernahm die Universität das ehemaligen Dominikanerkloster mit der Klosterkirche St. Pauli. Dadurch wurden die Lehrräume stark erweitert. 1545 wurde durch Martin Luther die Paulinerkirche als Universitätskirche eingeweiht.

Nach dem Ende des Zweiten Weltkrieges waren rund 60 % aller Gebäude zerstört. Am 05. Februar 1946 wurde die Alma Mater Lipsiensis Universität wieder eröffnet. Im Jahr 1953 wurde die Universität in Karl-Marx-Universität umbenannt und den neuen Machthabern der FDJ (Freie Deutsche Jugend) durch Widerruf übergeben. Zu Pfingsten am 30. Mai 1968 wurde die Paulinerkirche, die ganze zwei Weltkriege unversehrt überstand und das teilszerstörte Augusteum gesprengt. Grund war, um Platz für eine Neubebauung zuschaffen. In den Jahren 1973 bis 1978 entstand ein neuer Universitätskomplex in Plattenbauweise am Augustusplatz. Das erstaunlichste war das 142 Meter hohe Uni-Hochhaus in Form eines aufgeschlagenen Buches.

Durch die Wiedervereinigung Deutschlands im Oktober 1990 erhielt die Universität ihren damaligen Namen zurück. Seit 1991 präsentiert sie sich wieder als "Alma mater Lipsiensis Universität Leipzig". Auch wird seit der Wende mit dem Umbau des Uni-Campus' begonnen. Der Uni-Riese (heute City-Hochhaus) wurde an einem privaten Investor verkauft. Mehrere Fakultäten zogen in neue Gebäude, die sich nun in der ganzen Stadt verteilen. Seitdem befinden sich nur noch die Fakultät für Mathematik und Informatik, sowie ein Hörsaal-, Seminar- und Institutsgebäude im Campus. Im Jahr 2007 wurde mit einem weiteren Teil der Abriss von alten Gebäude der Universität begonnen. Während 2004 bereits eine neue Mensa an der Moritzbastei entstand. Ein Stück Geschichte der Karl-Marx-Universität wurde jedoch stehen gelassen, der Plattenbau an der Universitätsstraße. Ein Leipziger Verein kämpft seit der Sprengung der Paulinerkirche für den Wiederaufbau deren Kirche. Zum 600. Geburtstag der Universität Leipzig sollte am Augustusplatz das neue Augusteum, Paulinum und Café Felsche wiederaufgebaut sein. Auf Grund vom strengen Winter und Bauverzögerungen konnten der neue Campus zum Uni-Jubiläum am 02. Dezember 2009 nicht feierlich übergeben werden. Das Café Felsche und Augusteum wurden bereits an die Universität übergeben. Das Paulinum ist für Dezember 2017 vorgesehen.

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